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2025-06-27
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引言 癌症与自身免疫性疾病看似对立的两个领域，实则共享着复杂的免疫调节网络。流行病学研究发现，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等患者患癌风险显著升高，而接受免疫治疗的癌症患者中约40%会出现免疫相关不良事件（irAE）。这些现象指向一个核心命题：免疫系统的平衡一旦打破，既可驱动肿瘤逃逸，又能引发过度的自身攻击。 -02- 免疫耐受和抗肿瘤免疫 逃避免疫反应是癌细胞生存所必需的，因此，免疫逃避被认为是癌症的标志之一。肿瘤细胞必须通过各种策略为自身建立“免疫耐受特权”，包括免疫抑制细胞因子的表达、主要组织相容性复合体（MHC）分子的下调，通过免疫检查点PD-L1等分子诱导淋巴细胞凋亡，阻止T细胞激活，募集Treg、髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞群，抑制效应淋巴细胞的浸润。 在肿瘤免疫治疗中，免疫系统可以通过TAA或自身反应淋巴细胞识别癌细胞。因此，自身免疫反应和肿瘤免疫之间的界限模糊，在抗肿瘤免疫反应期间，免疫耐受可能受到损害。对抗免疫抑制性TME的参与者主要是细胞免疫的组成部分，它们包括自然杀伤（NK）细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。这些淋巴细胞对肿瘤细胞的溶解的同时，可能触发自身免疫反应。 此外，肿瘤浸润性B细胞（TIB）可能通过细胞因子或抗原呈递促进T效应器功能，它们还可以作为调理素，激活补体的经典途径，或诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。TIB还可以通过招募Treg或分泌免疫调节细胞因子如IL10或TGF-β来抑制T细胞反应，从而起到抑制作用。实体癌患者血清中经常出现B细胞相关的自身免疫反应。
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肿瘤中自身免疫反应的起源：多因素交织的免疫风暴 癌症自身免疫反应的促发因素可能是多因素的，包括宿主遗传因素、宿主的炎症环境、TAAs的性质以及癌症治疗干预的效果。 遗传易感性：肿瘤和自身免疫性疾病都涉及基因变化，它们之间的共有遗传成分可能是导致功能丧失和获得的基因突变以及单核苷酸多态性（SNPs），这些变化可能发生在对肿瘤和自身免疫都很重要的蛋白质中。例如TP53突变已被证明增加了多种小鼠的自身免疫易感性，TP53中的单核苷酸多态性也与某些自身免疫性疾病（如炎症性肠病）的高风险相关。此外，一些表观遗传和MHC分子的多态性也于癌症免疫和自身免疫息息相关。 微生物群失衡：微生物群，特别是肠道微生物群，作为免疫系统的物理和生化屏障，并通过训练免疫系统形成炎症反应。肠道生态失调与许多疾病有关，包括克罗恩病、类风湿关节炎和呼吸系统疾病。 微生物群在形成肿瘤免疫反应方面也很重要。抗生素可导致生态失调并破坏共生微生物群。最近，进行了一项临床试验，其中对抗PD-1治疗无效的转移性黑色素瘤患者进行粪便微生物群移植（FMT），在这项研究中，对抗PD-1治疗有反应且无其它疾病的患者被用作供体，结果表明，由于肠道菌群的变化，15名患者中有6名患者的ICI耐药性被逆转。
